道光十八年（1837年），鴻臚寺卿黃爵滋上疏主張以死罪嚴懲吸食者，道光帝令各地督撫各抒己見。林則徐堅決支持黃爵滋的嚴禁主張，提出六條具體禁煙方案，並率先在湖廣實施，成績卓著。八月，他上奏指出，歷年禁煙失敗在於不能嚴禁。警告：“若猶泄泄視之，是使數十年後中原幾無可以禦敵之兵，且無可以充餉之銀。”九月應召進京，在連續八次召見中，力陳禁煙的重要性和禁煙方略。

道光十八年十一月受命為欽差大臣，前往廣東禁煙，並節制廣東水師，查辦海口。

道光十九年（1839年）正月抵廣州。他會同兩廣總督鄧廷楨等傳訊洋商，令外國煙販限期交出鴉片。四月二十二（6月3日）起在虎門海灘銷煙，20天中銷毀鴉片19179箱、2,119袋，共計2,376,254斤。

林則徐注意瞭解外國情況，組織翻譯西文書報，供制定對策、辦理交涉參考。所譯資料，先後輯有《四洲志》、《華事夷言》等，成為中國近代最早介紹外國的文獻。

為防範外國侵略，林則徐大力整頓海防，積極備戰，購置外國大炮加強炮臺，搜集外國船炮圖樣準備仿製。

七月因義律拒不交出殺害中國村民的英國水手，又不肯具結保證不再夾帶鴉片，他下令斷絕澳門英商接濟。義律訴諸武力，挑起九龍炮戰和穿鼻洋海戰。林則徐親赴虎門佈防，督師數敗英軍。十一月遵旨停止中英貿易。此時他已覺察英國正蓄意發動侵華戰爭，以所得西方消息五次奏請令沿海各省備戰。